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Effetto del telmisartan (Semintra®) sui livelli di aldosterone

31/01/2019

In questo articolo si descrivono brevemente il RAAS e alcuni risvolti di questo importante sistema regolatorio nella malattia renale cronica del gatto. Si presentano poi alcuni dati di valore aneddotico sull’effetto del telmisartan nell’abbassamento dei livelli sierici di aldosterone riscontrati nel corso di normali controlli su alcuni gatti di proprietà dello scrivente in trattamento per IRC presso l’Istituto Veterinario di Novara. Gli esami sono stati eseguiti presso i laboratori Idexx Italia.

L'aldosterone è un ormone mineralcorticoide prodotto dalle ghiandole surrenali ed ha effetti sulla pressione sanguigna e sulla volemia agendo come regolatore del riassorbimento/escrezione di sodio e potassio a livello renale; ha anche l'effetto secondario di favorire lo sviluppo di processi infiammatori e fibrotici nell'ambito di patologie cardiovascolari e renali.
Il RAAS è un complesso sistema regolatorio della pressione sanguigna e dell'equilibrio elettrolitico che coinvolge diversi organi, ghiandole e tessuti (rene, cuore, polmoni, ecc.): l'aldosterone è il prodotto ultimo di questa cascata bioenzimatica.
Brevi note sul RAAS e aldosterone

L'iperaldosteronismo è una patologia caratterizzata dall'eccessiva produzione di aldosterone dovuta a cause primarie (disfunzione/neoplasia delle surrenali) o secondarie (ipoperfusione renale, ecc.).
Iperaldosteronismo primario e secondario

La fibrosi renale è un fenomeno degenerativo che si accompagna all'insufficienza renale cronica e all'aumento proteinuria mediato da fattori legati all'attivazione del RAAS.
Fibrosi renale nell’insufficienza renale cronica

Esistono diverse classi di farmaci soppressori del RAAS che agiscono a diversi livelli della cascata del RAAS: tra questi, le due classi principali utilizzati in veterinaria nell'ambito delle patologie renali, sono gli ACE inibitori e i sartani. Questi farmaci, per il loro diverso meccanismo d'azione, hanno una diversa efficacia nell rallentamento della fibrosi renale e dell'incremento della proteinuria, oltre a comuni effetti collaterali che si evidenziano in particolare negli stadi avanzati dell'insufficienza renale.
Farmaci soppressori del RAAS

Alcuni dati aneddotici relativi all'effetto del telmisartan nell'abbattimento dei livelli sierici di aldosterone.
Farmaci soppressori del RAAS

Brevi note sul RAAS e aldosterone

L’aldosterone è un ormone mineralcorticoide prodotto dalla zona glomerulare della corticale surrenale e il suo ruolo fondamentale è quello di regolare i livelli di sodio e potassio e il volume dei liquidi extracellulari: in particolare aumenta la ritenzione del sodio e l’escrezione del potassio e ioni idrogeno a livello del tubulo contorto distale e del dotto collettore. Poiché la ritenzione di sodio ed acqua ha l’effetto di aumentare la volemia l’aldosterone esercita quindi un effetto ipertensivo. Solo in anni relativamente recenti è emerso che l’aldosterone esercita anche delle azioni non genomiche che influenzano lo sviluppo di processi infiammatori e fibrotici nell’ambito di patologie cardiovascolari e renali.

L’aldosterone è il prodotto finale della cascata del RAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System)(1)(2). In termini molto schematici, quando un sistema di recettori rileva una diminuzione della concentrazione di sodio e/o una condizione di ipotensione e/o sotto stimoli adrenergici (reazione “fight and flight” stimolata dalle catecolamine, ecc.) l’apparato iuxtaglomerulare secerne la renina.
Questa sostanza agisce come enzima proteolitico sull’angiotensinogeno (una alfa2-globulina prodotta dal fegato) portando alla formazione dell’angiotensina I che è inattiva. L’angiotensina I viene poi convertita in angiotensina II da un altro enzima detto ACE (Angiotensin Converting Enzime) che è presente principalmente nell’endotelio polmonare ma anche in altri tessuti. L’angiotensina II, agendo su particolari recettori presenti nei reni, nei vasi e in altri tessuti esercita molteplici effetti tra cui quello di indurre vasocostrizione e ritenzione di sodio e di stimolare le surrenali per produrre aldosterone, che agisce in senso ipertensivo oltre che di regolazione dei livelli di sodio e potassio.
Vi sono due classi di recettori (localizzati principalmente nelle cellule interstiziali della midollare renale, nella corteccia surrenale e in altri tessuti) sensibili all’angiotensina II: gli AT1 stimolano il rilascio di aldosterone, provocano vasocostrizione e stimolano la proliferazione cellulare; gli AT2 al contrario inducono vasodilatazione ed effetti antiproliferativi.

In sintesi, il RAAS è un complesso sistema che interessa una molteplicità di organi, ghiandole e tessuti (rene, surrenali, fegato, cuore, polmoni, ipofisi, sistema vascolare, ecc.) che ha un ruolo importante nel controllo pressorio e nel mantenimento dell’equilibrio elettrolitico e nella volemia. In presenza di patologie cardiache e renali oltre che di specifiche disfunzioni surrenaliche, il RAAS, per certi aspetti, gioca un ruolo negativo che porta ad un aggravamento della patologia in essere e per questo esistono diverse classi di farmaci che, con diversi meccanismi d’azione, agiscono sulla cascata del RAAS con effetti bloccanti.

Iperaldosteronismo primario e secondario

L’iperaldosteronismo(3), detto anche sindrome di Conn, è un disordine delle ghiandole surrenali, spesso sotto-diagnosticato o mascherato da malattia renale. Nella forma primaria è causata da una neoplasia di una o entrambe le surrenali mentre nella forma secondaria l’aumento dell’aldosterone ha una origine extra surrenalica che causa una iperattivazione del RAAS in seguito ad una ipoperfusione renale (eventi ostruttivi dell’arteria renale, disordine edematosi, ecc.).
Il trattamento dell’iperaldosteronismo passa attraverso la rimozione chirurgica della ghiandola surrenale (adrenalectomia) o con un trattamento medico (tipicamente quando sono interessate entrambe le surrenali) volto a correggere l’ipokaliemia (supplementazione con gluconato di potassio) e antagonizzare l’aldosterone con farmaci quali lo spironolattone e altri(4) che appartengono alla classe dei diuretici risparmiatori di potassio (o ALDO receptor blockers) ed agiscono con un legame competitivo sui recettori dell’aldosterone nei tubuli renali distali.

Fibrosi renale nell’insufficienza renale cronica

L’insufficienza renale cronica è una patologia piuttosto comune nel gatto anziano la cui eziologia non è sempre conosciuta (o indagata) e spesso, a livello istopatologico, si riscontrano lesioni da infiammazione e fibrosi tubulointerstiziale(5) la cui natura progressiva contribuisce al deterioramento delle funzioni renali a prescindere dall’eziologia dell’insulto primario.
Tra i diversi mediatori pro-fibrotici va ricordato il TGF-beta (Transforming Growth Factor - beta), una citochina la cui produzione è indotta dall’attivazione del RAAS oltre che altri stimoli; analogo discorso vale per l’endotelina 1, un peptide con effetti vasocostrittivi e pro-fibrotici.
Un altro fattore che influenza la progressione della fibrosi, e costituisce un fattore prognostico negativo, è la proteinuria(6) cioè la perdita anomala di proteine con le urine come conseguenza dell’eccessiva filtrazione a livello del glomerulo e/o mancato riassorbimento a livello tubulare. L’infiltrazione tubulointerstiziale da parte di linfociti e macrofagi, la deposizione di immunocomplessi, la rara nefropatia da IgA(7) e in genere i processi infiammatori cronici sono correlati alla proteinuria e si ipotizza che portino all’aumento di TGF-beta ed endotelina-1.
Senza addentrarsi in analisi approfondite si può affermare che molti dei meccanismi che concorrono al declino delle funzioni renale vedono un coinvolgimento del RAAS per cui, nel contrasto/rallentamento della progressione del CKD i farmaci che sopprimono il RAAS svolgono un ruolo centrale.

Farmaci soppressori del RAAS

Vi sono tre classi di farmaci che agiscono sul RAAS a diversi livelli:

  • gli inibitori della renina (Aliskiren® e altri, ad oggi non usati nel gatto) che agiscono a monte della cascata bio-enzimatica legandosi alla renina con alta affinità e quindi ne impediscono la trasformazione in angiotensina I ad opera dell’angiotensinogeno;
  • gli ACE inibitori o ACEi (Fortekor® ed altri) che agiscono “a metà” della cascata bloccando l’ACE impedendo così la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II. Questi farmaci, specie dopo un uso prolungato nel tempo, fanno però registrare fenomeni di “escape”(8) per cui perdono di efficacia;
  • i sartani o ARBs (Semintra®) che agiscono su una specifica classe di recettori dell’angiotensina II (AT1 ma non AT2) bloccandone quindi l’azione a valle.
Infine, come accennato, i diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone ed altri) che trovano specifico utilizzo nell’iperaldosteronismo e/o alcune patologie cardiache e di norma non nel trattamento dell’insufficienza renale cronica. Alcuni di questi farmaci possono essere usati in combinazione tra loro(9) e con antipertensivi (es. amlodipina).
L’uso di farmaci bloccanti del RAAS nella malattia renale avanzata è controverso per via dei potenziali effetti collaterali negativi (riduzione del GFR, iperkaliemia, ecc.)(10).

Sartani vs. ACE inibitori

Sartani e ACE Inibitori sono farmaci, ad uso anche veterinario, solo in apparenza “analoghi” in quanto entrambi bloccanti del RAAS ma, oltre il diverso meccanismo d’azione, presentano significative differenze e comuni effetti collaterali. In estrema sintesi:

  • I sartani sono risultati efficaci nel contenimento e nella riduzione della proteinuria(11), nella fibrosi renale(12) e in generale esplicano effetti renoprotettivi(13). Questi farmaci bloccano l’azione dell’angiotensina II solo sui recettori AT1, che sono quelli responsabili della vasocostrizione, del riassorbimento di sodio e acqua e degli altri effetti “negativi”, ma consentono all’angiotensina II di agire sui recettori AT2 che hanno effetti “positivi” in termini di contenimento dei processi infiammatori e proliferativi(14). Gli ACE inibitori, bloccando l’angiotensina II, bloccano anche l’azione “positiva” svolta sui recettori AT2; questo al netto dei già ricordati fenomeni di escape che, sul lungo periodo, ne riducono l’efficacia.
  • Come dimostrato in uno studio(15) i sartani portano ad un più significativo contenimento della pressione sanguigna (l'ipertensione spesso soi accompagna alla malattia renale cronica), fermo restando che sartani ed ACE inibitori non sono farmaci di prima linea nel controllo dell’ipertensione (indicativamente, quando è stabilmente superiore a 160-180mm/Hg).

Sartani ed ACE inibitori hanno effetti ipotensivi (anche se limitati) e, specie nell’uso prolungato e negli stadi avanzati di CKD possono portare a riduzione del GFR e ad iperkaliemia: per cui i gatti sottoposti a queste terapie devono essere periodicamente monitorati in termini di:

  • Pressione arteriosa
  • Iponatremia/iperkaliemia

Il problema dell’iperkaliemia negli stadi avanzati dell’insufficienza renale cronica trattata con bloccanti del RAAS è ben noto in umana(16) e di recente sono state approvate alcune nuove molecole (Patiromer, ZS-9) con azione chelante specifica per il potassio che agiscono a livello intestinale e che non presentano gli effetti collaterali importanti dei farmaci attualmente in uso(17).
Nel gatto, ad oggi e in assenza di farmaci specifici o indicazioni off-label, in presenza di iperkaliemia è necessario interrompere il trattamento con sartani/ACE inibitori per eventualmente riprenderlo in condizioni di stabilità.

Telmisartan e abbattimento dei livelli di aldosterone

Le poche (e incomplete) misurazioni dei livelli sierici di aldosterone effettuate su alcuni gatti in trattamento per IRC/proteinuria con Semintra®(18) presentate nel grafico sembrano indicare una significativa efficacia del telmisartan nell’abbattimento dei livelli di aldosterone. Ulteriori indagini potrebbero essere di interesse.

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