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Steroidi e antinfiammatori non steroidei (FANS)

27/12/2017

Gli steroidi o cortisonici e i FANS (o NSAIDs in inglese) sono due classi di farmaci che hanno effetti solo in parte sovrapponibili e con meccanismi d’azione profondamente diversi. Si tratta di farmaci che hanno effetti terapeutici e collaterali importanti e che non devono mai essere somministrati con leggerezza. In questo articolo si parla degli ormoni steroidei endogeni, del meccanismo d’azione di cortisonici e FANS con alcune note sull’uso di questi farmaci nel gatto.

Ormoni steroidei o steroidi

Gli ormoni steroidei o steroidi vengono sintetizzati a partire dal colesterolo e si suddividono in mineralcorticoidi e glucocorticoidi (che differiscono per struttura chimica e per le classi di recettori cui si legano): collettivamente vengono anche riferiti come corticosteroidi in quanto prodotti dalla corticale dei surreni(1) mentre le altre principali sedi di produzione di steroidi (progesterone e testosterone) sono ovaie e gonadi. Il principale mineralcorticoide è l’aldosterone ed è coinvolto nel mantenimento dell’equilibrio idro-salino e nel controllo della pressione sanguigna mentre la categoria dei glucocorticoidi comprende, oltre il cortisolo o idrocortisone su cui è focalizzato questo articolo, anche gli ormoni sessuali (androgeni, estrogeni e progestinici) e il calcitriolo (o 1,25-diidrossicolecalciferolo, la forma attiva della vitamina D che interviene nel metabolismo del calcio).

Meccanismo d’azione genomico e non genomico

Il principale e più noto meccanismo d’azione dei corticosteroidi è quello genomico dove lo steroide, liposolubile, penetra le cellule (quasi tutti i tipi di cellule ma con effetti diversi) in modo passivo o tramite una proteina di trasporto e si lega ad uno specifico recettore nucleare inibendo o favorendo l’espressione di specifici geni che a loro volta agiscono sulla sintesi di particolari proteine. Questo meccanismo, noto come transattivazione e transrepressione è però lento, dell’ordine delle ore e quindi non tale da spiegare alcuni effetti biologici molto più rapidi che sono stati osservati.
L’esistenza di un meccanismo d’azione non genomico venne intuito già nel 1942 (H. Selye) osservando la rapidità dell’induzione dell’anestesia nei ratti a seguito della somministrazione di diversi steroidi e definitivamente dimostrato nel 1964 (Spach e Streeten) tramite un esperimento in vitro sull’azione dell’aldosterone nello scambio ionico del sodio negli eritrociti. Poiché gli eritrociti sono privi di nucleo (e quindi di DNA) doveva esserci un altro meccanismo.

Mannheim classification; Falkestein et al. (Pharmacological Review; 2000)

Una visione complessiva del meccanismo d’azione degli steroidi è stata inizialmente ipotizzata nel 1998 e conosciuta come “Mannhein classification”(2). Secondo questa teoria gli steroidi possono svolgere la loro azione tramite un meccanismo diretto ed uno indiretto; nella prima lo steroide è l’unico agonista, nel secondo agisce in modo rapido tramite un altro agente; categorie che vennero poi suddivise in non specifiche (non ci sono recettori coinvolti) e specifiche, a loro volta distinte in una via classica (genomica) ed una non classica con coinvolgimento dei recettori nucleari.
Questi meccanismi d’azione non genomici, concorrenti con quelli genomici classici e ad oggi non completamente chiariti, differiscono in base ai diversi tipi di steroidi (mineralcorticoidi e glucocorticoidi) e ai tessuti coinvolti: si caratterizzano per la rapidità con cui si manifestano, la loro relativamente breve durata d’azione (60-90 minuti) e sono dose-dipendenti(3).

Steroidogenesi e funzione fisiologica dei corticosteroidi

I corticosteroidi esplicano diverse e fondamentali funzioni a livello metabolico (glicogenosintesi, metabolismo di lipidi e proteine, controllo della crescita), intervengono nella regolazione della pressione sanguigna, agiscono a livello di sistema immunitario (controllo dei processi infiammatori e immunosoppressione) e contribuiscono al mantenimento dell’omeostasi dei fluidi. Un eccesso di corticosteroidi, endogeni o esogeni comporta importanti effetti collaterali negativi: ipertensione, possibili ulcerazioni del tratto GI, maggiore suscettibilità alle infezioni, eccesso di glucosio, osteoporosi. L’eccesso come la carenza di glucocorticoidi sono la causa di gravi sindromi metaboliche: rispettivamente Cushing e Addison.

schema semplificato della steroidogenesi

La secrezione dei corticosteroidi non è costante: in primo luogo è una risposta allo stress e secondariamente, in termini di ampiezza della fluttuazione, viene regolata dal ritmo nictemerale o circadiano (picco massimo alle 5-8 del mattino, poi decresce durante il giorno e ricomincia ad aumentare dopo le 23); coinvolge l’asse ipotalamo-ipofisario (HPA axis) attraverso il quale si stimolano le surrenali. Più nello specifico gli stimoli stressogeni, alcune interleuchine e citochine pro-infiammatorie agiscono sull’ipotalamo stimolando la produzione di CRH (Corticotropin Releasing Hormone) che a sua volta stimola l’ipofisi a secernere ACTH (Adreno Corticotropin Hormone) che infine agisce sulla corteccia surrenale (zona fascicolata) che è il principale sito della steroidogenesi. Il tutto è regolato con un meccanismo a feedback negativo: cioè sono gli stessi steroidi, grazie ai recettori GR (Glucocorticoid Receptors) presenti sull’ipotalamo, ad inibire la secrezione di CRH e quindi di ACTH facendo così mancare lo stimolo alle surrenali, quando il loro livello ematico è troppo alto(4).

Il cortisolo prodotto dalle surrenali entra poi in circolo legato ad una proteina detta transcortina (o Corticosteroid-Binding Globulin - CBG) che lo rende inattivo; solo il 5% del cortisolo infatti è circolante in forma libera (non legata a proteine) e rappresenta la forma attiva, cioè quella che svolge la sua azione nei siti d’interesse. Penetrato nelle cellule attraverso la membrana entra nel citosol dove sono presenti degli enzimi (11βHSD1 e 11βHSD2) che provvedono alla conversione da cortisolo in cortisone (la forma inattiva) e viceversa. Il cortisolo citoplasmatico è in grado di esplicare l’azione non genomica, di legarsi ai recettori GR e di traslocare nel nucleo dove si realizza l’azione genomica di transattivazione e transrepressione attraverso tre diversi meccanismi: legame diretto con GRE (Glucocorticoid Response Element) e nGRE (che rispettivamente favoriscono e inibiscono l’espressione genica), l’interazione con un altro fattore trascrizionale senza interazione diretta col DNA e infine un legame composito.
I glucocorticoidi endogeni (cortisolo) presentano un’affinità anche con i recettori renali dei mineralcorticoidi (MR) (aldosterone) e quindi hanno anche un effetto sul controllo del bilancio elettrolitico e sulla ritenzione dei fluidi. La ricerca farmacologica ha portato a sintetizzare dei glucocorticoidi che hanno una bassa affinità con gli MR e quindi a minimizzare questi effetti indesiderati; inoltre i glucocorticoidi di sintesi non sono soggetti al legame con la CBG né all’azione enzimatica intracellulare aumentandone così la capacità immunoregolatoria.

Azione dei glucocorticoidi sul sistema immunitario

I glucocorticoidi hanno un effetto complesso sul sistema immunitario: fondamentalmente sono considerati degli immunosoppressori, specie relativamente al controllo della risposta infiammatoria, con effetti importanti, dose dipendenti, sulla immunità cellulo-mediata e umorale. Studi recenti hanno ipotizzato una attività immunomodulante dei corticosteroidi endogeni.

Immunità innata e infiammazione

L’infiammazione è un processo fisiologico che si instaura in presenza di infezioni, ferite o traumi ed è funzionale all’eliminazione dei patogeni, quando presenti, e alla riparazione dei tessuti. È un processo acuto che si sviluppa nell’arco di minuti/ore, si manifesta con dolore, arrossamento, gonfiore, ipertermia e che si risolve nell’arco di giorni o settimane. Lo stato infiammatorio può evolvere in guarigione, avere un decorso acuto e potenzialmente letale (sepsi) oppure cronicizzarsi in stato infiammatorio cronico.
La reazione infiammatoria si sviluppa in più fasi: la prima fase è caratterizzata dall’attivazione dell’immunità innata (cellule dendritiche, macrofagi, sistema del complemento) con la conseguente produzione di diverse citochine che agiscono come mediatori di infiammazione cui segue una seconda fase che vede l’attrazione e, grazie all’induzione di una maggiore permeabilità dei vasi periferici, la penetrazione nei tessuti coinvolti di altri tipi di cellule immunitarie (neutrofili). L’evento infiammatorio si risolve con la rimozione dei detriti cellulari e la riparazione dei tessuti.
I glucocorticoidi esercitano una complessa azione antinfiammatoria attraverso il contenimento della sintesi di proteine infiammatorie (transrepressione) e inducendo la sintesi di proteine antinfiammatorie (transattivazione). In particolare inibiscono la produzione di IL-1, IL-6 e TNF-alfa (azione infiammatoria), chemochine e fattori di crescita dei granulociti (CSF - Colony Stimulating Factor, citochine stimolatorie della produzione di leucociti da parte del midollo osseo); inoltre regolano negativamente l’espressione delle E-selectine, molecole di adesione che agiscono a livello dell’endotelio dei vasi nel favorire la migrazione dei leucociti nel sito di infezione. Infine inducono la sintesi di annessina-A1. Nella fase finale dell’infiammazione i glucocorticoidi agiscono in senso contrario alla deposizione di collagene, all’azione di riparazione dei tessuti e all’angiogenesi.

Immunità cellulo-mediata

I glucocorticoidi esplicano la loro azione immunosoppressiva agendo in senso pro-apoptotico e nel processo di attivazione dei linfociti T.

Uno dei primi effetti che è stato osservato riguarda l’induzione dell’apoptosi dei timociti immaturi CD4+/CD8+(5) che avviene nel timo(6).
Studi sui topi sottoposti ad adrenalectomia hanno evidenziato lo sviluppo di una iperplasia del timo a supporto dell’ipotesi che ad una insufficienza di corticosteroidi corrisponda un aumento della popolazione di timociti. Successivi studi hanno in parte corretto quella ipotesi iniziale(7) per cui oggi, pur riconoscendo il ruolo dei glucocorticoidi endogeni nell’omeostasi delle cellule T, rimane ancora incerto l’esatto meccanismo d’azione. Analogamente si sono evidenziati effetti pro-apoptotici dei glucocorticoidi a carico delle cellule dendritiche, degli eosinofili e di altri tipi di cellule immunitarie.
L’attivazione delle cellule T rappresenta un momento cruciale nella risposta cellulo-mediata e avviene negli organi linfoidi secondari (linfonodi, milza) dove si incontrano le cellule specializzate nella presentazione dell’antigene (cellule dendritiche e macrofagi dette collettivamente APC che migrano nei linfonodi una volta catturato l’antigene) e i linfociti T naïve. Schematizzando, il peptide antigenico viene esposto sulle molecole MHC di classe II e riconosciuto dai linfociti Thelper CD4+ specifici per quell’antigene. Questi linfociti, dopo essere stati attivati, si differenziano (Th1, Th2, Th17, ecc.)(8), proliferano e attivano a loro volta le altre cellule immunitarie effettrici, in particolare i linfociti T CD8+ citotossici (CTLs) e i linfociti B (che sono gli attori della risposta umorale). Le cellule dendritiche (tra l’altro alcuni sottotipi di cellule dendritiche hanno la particolarità di poter attivare direttamente i CTLs attraverso un meccanismo noto come cross-presentazione dell’antigene(9)) vengono “depotenziate” dai glucocorticoidi nella loro funzione di APC attraverso vari meccanismi tra cui una diminuita espressione della MHC II ed il rallentamento della loro maturazione.

I glucocorticoidi interferiscono anche sui meccanismi di segnalazione intracellulare indotti dai TCR (i recettori dei linfociti T che legano l’MHC) sia per via genomica che non genomica.
Numerosi studi indicano che l’azione inibitoria dei glucocorticoidi è principalmente rivolta contro i Th1 e Th17 e a favore dei Th2 e Treg favorendo in tal modo la risposta umorale a scapito di quella cellulo-mediata(10).

Un effetto “curioso” dei corticosteroidi è quello di indurre neutrofilia, cioè l’aumento della conta dei neutrofili circolanti(11). Tra i diversi fattori che spiegano questo fenomeno il più importante è quello dovuto al distacco dei neutrofili dall’endotelio dei vasi (demarginazione) a causa della riduzione dell’espressione delle selectine indotta dai corticosteroidi. Si tratta quindi di una neutrofilia in gran parte “apparente” ed infatti la conta differenziale non indica un marcato aumento dei bands.

Immunità umorale

Analogamente a quanto succede nella maturazione dei timociti i glucocorticoidi esplicano un analogo effetto pro-apoptotico nella maturazione dei linfociti B(12) nel midollo osseo. Inoltre, è generalmente accettato che i trattamenti con cortisonici portano ad una riduzione delle immunoglobuline circolanti sebbene alcuni studi (clinici ed in vitro) abbiano evidenziato un aumento, non clinicamente deleterio, delle IgE(13) a fronte di una diminuzione o nessun effetto su altri isotipi. In generale va ricordato che gli studi sugli effetti dei corticosteroidi nei confronti dell’immunità umorale non sono ancora definitivi.

Effetti immunomodulanti dei corticosteroidi

Sebbene larghissima parte della letteratura sui corticosteroidi sia volta ad esplorare le capacità antinfiammatorie ed immunosoppressive di queste sostanze e che da decenni vengano usati nella clinica a questo scopo, da studi relativamente recenti sta emergendo un ruolo di potenziamento dei processi infiammatori e della risposta immunitaria dose dipendente. Ad esempio si è visto che basse dosi di corticosteroidi su macrofagi attivati da LPS hanno portato ad una sovraespressione di geni pro-infiammatori mentre alte dosi ne inducono la soppressione; si è anche visto che nei ratti la somministrazione di glucocorticoidi prima di un challenge infiammatorio porta ad una aumentata la produzione di citochine infiammatorie mentre la diminuisce se la somministrazione avviene a valle dello stimolo infiammatorio.
In base a questi studi si ipotizza quindi che un normale livello di corticosteroidi endogeni stimolino una risposta rapida e controllata nel tempo agli insulti infiammatori mentre una loro carenza comporti una risposta più lenta e prolungata nel tempo: in sintesi e secondo questa ipotesi di azione bifasica dose-dipendente(14) i corticosteroidi esercitano un’azione immunostimolante a dosi basse/fisiologiche e immunosoppressiva a dosi farmacologiche.

Farmaci cortisonici di sintesi

I farmaci cortisonici sono utilizzati nella clinica dagli anni ’50 ed inizialmente furono estratti dalla corticale di reni bovini; da allora sono stati sviluppati diversi composti di sintesi che hanno minore attività mineralcorticoide (non legando i recettori MR non hanno effetti collaterali sulla funzionalità renale), più lunga durata d’azione e maggiore efficacia.
Posto il cortisolo (o idrocortisone) come riferimento, le molecole con maggiore efficacia (25 volte) e a più lunga durata (3 gg) sono il betametasone ed il desametasone mentre prednisolone e metilprednisolone si collocano ad un livello intermedio (4-5 volte, 12-36h).

Note sull'utilizzo dei cortisonici nel gatto

Una particolarità importante da segnalare è quella relativa al prednisone e prednisolone: il prednisone è in realtà un pro-farmaco che deve essere metabolizzato in prednisolone che è la sua forma attiva. E’ stato dimostrato(15) che nel gatto, a differenza dell’uomo, questa trasformazione è meno efficace a causa di una carenza enzimatica: quindi, sui gatti, si predilige l’impiego del prednisolone (il metabolita attivo) al prednisone, in quanto di quest’ultimo andrebbe utilizzato un dosaggio maggiore per garantire lo stesso effetto.

Bisogna poi ricordare che l’uso prolungato di cortisonici, ed in particolare il metilpredisolone che esiste anche in formulazione “a ritardo” (Depo-Medrol®) ed è generalmente sconsigliata proprio per via dei suoi effetti prolungati nel tempo; inoltre può portare allo sviluppo della sindrome di Cushing iatrogena(16), ad aumento del glucosio e della volemia con possibili conseguenze cardiache(17).

Nel gatto inoltre è ormai nota la predisposizione allo sviluppo del diabete in seguito a terapie corticosteroidee(18) prolungate (in particolare desametasone).

Cortisonici e FANS non devono mai essere somministrati assieme per via delle possibili complicanze a livello gastrointestinale, renale ed emodinamico(19).

Non è questa la sede per fornire indicazioni d’uso ma va ricordato che i cortisonici sono farmaci “importanti” che hanno effetti sul sistema immunitario e quindi, a maggior ragione, vanno utilizzati con criterio su pazienti immunocompromessi anche se non è da considerare un tabù l’impiego di cortisonici su gatti FIV/FeLV positivi. In certi casi sono necessari, ma vanno usati esclusivamente a valle di una diagnosi che ne giustifica/imponga l’utilizzo.
Se, come è stato ricordato in un altro articolo è sbagliato “fare un giro di antibiotico”, fare un “giro di cortisone” o “di antibiotico e cortisone” su base empirica è ugualmente da evitare.

Fonti principali:

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS o NSAIDs)

I FANS, come indica il nome, sono farmaci ad effetto antinfiammatorio, antipiretico ed analgesico con bersagli e meccanismi d’azione diversi rispetto agli steroidi e comprendono una ampia varietà di principi attivi. Molti di questi sono venduti come farmaci da banco (OTC) che si possono acquistare senza ricetta ma va tenuto presente che alcuni sono molto tossici/letali per i gatti (es. aspirina, paracetamolo, ecc.)(1) e che le formulazioni ad uso umano presentano dosaggi che sono estremamente elevate per gli animali da compagnia (anche 100 volte): quindi, quando si parla di FANS per i nostri animali è “obbligatorio” utilizzare sempre e solo prodotti ad uso veterinario dietro prescrizione.

La storia di questi farmaci è piuttosto antica e risale ad almeno 300 anni fa quando venne documentata l’utilità clinica della corteccia del salice nel trattamento di disturbi febbrili. Dai primi decenni dell’800 si lavorò a diversi composti fino a quando, nel 1897, Felix Hoffmann riuscì a sintetizzare l’acido acetilsalicilico che qualche anno dopo venne commercializzato dalla Bayer con il nome di Aspirina: uno dei farmaci più venduti nel mondo. Per scoprire il meccanismo d’azione dell’Aspirina si dovette però attendere una settantina di anni: è infatti solo dagli anni ’70 che si comprese che l’acido acetilsalicilico esercitava la sua azione inibendo la ciclossigenasi con conseguente riduzione della sintesi di prostaglandine (che sono dei mediatori dei processi infiammatori). Da allora sono stati sintetizzati diversi altri farmaci di questa categoria tra cui l’ibuprofene, il meloxicam e molti altri con lo scopo di migliorarne le caratteristiche farmacologiche e di ridurne gli effetti collaterali.

Alcuni FANS inibitori selettivi della COX-2 (rofecoxib e valdecoxib) sviluppati verso la fine degli anni ’90 sono poi stati ritirati dal commercio in quanto se assunti per periodi molto lunghi (18 mesi) risultarono associati ad un maggior rischio di sviluppare patologie cardiovascolari.

Meccanismo d’azione dei FANS

I FANS intervengono nel processo di metabolizzazione dell’acido arachidonico che a sua volta viene liberato dai fosfolipidi presenti nella membrana cellulare ad opera di enzimi quali le fosfolipasi A2(2) in seguito a vari stimoli (traumi meccanici, fattori di crescita, citochine infiammatorie, ecc.).

Dall’acido arachidonico discendono due classi di metaboliti collettivamente detti eicosanoidi che agiscono come mediatori lipidici autocrini e paracrini: i leucotrieni e i prostanoidi, che comprendono i diversi tipi di prostaglandine, le prostacicline e i trombossani. I leucotrieni sono prodotti grazie all’azione dell’enzima lipossigenasi mentre i prostanoidi derivano dall’azione delle ciclossigenasi (COX-1 e COX-2): queste ultime sono il bersaglio dei FANS.
Come già ricordato le fosfolipasi A2 vengono inibite dai cortisonici attraverso una aumentata espressione della lipocortina-1 (o annessina A1)(3) il che comporta che i cortisonici agiscono su tutta la cascata dell’acido arachidonico mentre i FANS intervengono a valle bloccando solo la via della ciclossigenasi e quindi la produzione dei prostanoidi ma non la lipossigenasi e quindi la produzione di leucotrieni.
I leucotrieni (prodotti principalmente da mastociti e basofili) sono coinvolti nelle reazioni allergiche ed infiammatorie causando broncocostrizione, aumento della permeabilità dei vasi ed esercitando un’azione chemiotattica nei confronti di eosinofili e neutrofili. I FANS, bloccando la via della ciclossigenasi, in alcuni casi favoriscono la via della lipossigenasi e quindi la formazione di leucotrieni che a loro volta possono peggiorare le condizioni dei soggetti asmatici(4). L’azione dei leucotrieni viene contrastata da appositi farmaci, diversi dai FANS.
I prostanoidi (ve ne sono di diversi tipi indicati come PGD2, PGF2α - prostaglandine, PGI2 – prostacicline, TXs trombossani, ecc.) sono naturalmente presenti in molti tessuti e svolgono un ruolo biologico quali la protezione delle mucose gastriche, l’aggregazione piastrinica (trombossani) e la filtrazione glomerulare. Schematicamente, la produzione basale di prostanoidi “buona” funzionale all’integrità della mucosa gastrica e alla funzionalità renale è dovuta alla isoforma “costitutiva” COX-1 dell’enzima ciclossigenasi, mentre, in conseguenza di uno stimolo infiammatorio (TNF, interleuchine, ecc.) o mitogenico, aumenta l’espressione della COX-2 “inducibile” (che è normalmente bassa) responsabile dell’aumento della produzione dei prostanoidi direttamente implicati, assieme a molti altri fattori, nelle conseguenze dell’infiammazione. E’ da segnalare che, alla luce di studi più recenti(5), questa distinzione tra azione positiva e negativa attribuita a COX-1 e COX-2 viene considerata come eccessivamente semplificatoria.

schema semplificato del meccanismo d'azione dei FANS

La produzione dei diversi tipi di prostanoidi dipende dai diversi tipi di cellule/tessuti: ad esempio le piastrine producono principalmente trombossani (che favoriscono i processi coagulativi) mentre nelle cellule endoteliali prevalgono le prostacicline (con effetti vasodilatatori e antiaggreganti).
I FANS non selettivi inibiscono entrambe le isoforme COX-1 e COX-2 con maggiori effetti collaterali secondari all’inibizione della COX-1 dalla quale dipendono, come detto prima, la produzione di prostanoidi "buoni"; i FANS selettivi inibendo solo (o preferenzialmente) l’enzima COX-2 raggiungono l’obiettivo di limitare gli effetti avversi (GI, anticoagulante, renale) di questa classe di farmaci.
È poi stata isolata una terza isoforma di ciclossigenasi (COX-3) nella corteccia cerebrale dei cani (Chandrasekharan et al., 2002) e, per un certo periodo, si è ritenuto che l’azione selettiva su questo enzima potesse essere la chiave per spiegare il meccanismo di funzionamento del paracetamolo (acetaminofene) che ha una significativa capacità antalgica ma scarsi/nulli effetti antinfiammatori ed antiaggreganti. Restano comunque parecchie controversie al riguardo(6).

L’effetto antalgico dei FANS (comunque limitato ai dolori muscoloscheletrici e non ad esempio ai dolori viscerali) è in genere riconducibile all’inibizione delle formazione delle prostaglandine sia a livello periferico che centrale(7). A livello periferico l’effetto delle prostaglandine sui nocicettori è quello di abbassare la soglia del dolore; è stato anche dimostrato un aumento della concentrazione di PGE2 nel liquido cerebrospinale che si pensa agisca anche qui da stimolo alla trasmissione del segnale e di blocco dei segnali inibitori. L’effetto antipiretico viene anch’esso attribuito all’azione della PGE2 a livello ipotalamico dove risiede il controllo della termoregolazione(8). Da notare che non tutti i farmaci classificati come FANS hanno un analogo effetto antalgico e antinfiammatorio.

Diversità dei principi attivi ed effetti collaterali

Il termine FANS riferisce una classe di farmaci chimicamente diversi tra loro che genericamente hanno un’azione antinfiammatoria, analgesica e antipiretica ma in grado anche molto diverso a seconda del principio attivo.
I FANS, oltre che per la diversa composizione chimica (salicinati: acido acetil salicilico; derivati dell’acido proprionico: ibuprofene, ketoprofene, ecc.; derivati dell’acido acetico: indometacina, diclofenac, ecc.; derivati dell’acido enolico: piroxicam, meloxicam, ecc.; solfonilidici: nimesulide; ecc.) si distinguono, come precedentemente accennato, per la selettività nella inibizione delle ciclossigenasi: abbiamo farmaci non selettivi che inibiscono COX-1 e COX-2 (Aspirina®), COX-2 preferenziali (meloxicam, Metacam®), COX-2 selettivi (robenaxonib, Onsior®).

Oltre i già citati effetti negativi sull’integrità della sulla mucosa gastrica(9) i FANS hanno un effetto significativo sul rene e sull’aggregazione piastrinica.

L’azione dei prostanoidi nel rene (in particolare PGE2 e PGI2) riguarda il controllo della filtrazione glomerulare (esercitano un effetto vasodilatatore contrastando condizioni di ridotta perfusione renale) e l’omeostasi di sodio e potassio (stimolano la secrezione di renina e l’attivazione del RAAS)(10). La diminuita sintesi di prostaglandine dovuta ai FANS può condurre ad insufficienza renale acuta nei soggetti nefropatici o ipovolemici (disidratazione) a causa della diminuita perfusione renale conseguente alla mancata azione vasodilatatrice e compensatoria indotta delle prostaglandine(11).

I FANS hanno anche importanti effetti sull’aggregazione piastrinica: caratteristica che può avere sia una valenza clinica quando utilizzati come anticoagulante che rappresentare un effetto collaterale avverso (può essere causa di sanguinamenti principalmente a carico del distretto gastroenterico in relazione con gli effetti avversi sulla mucosa gastrica). L’azione anticoagulante dei FANS si può riassumere nel duplice effetto che questi farmaci hanno sulla produzione di prostacicline PGI2 da parte delle cellule endoteliali che esercitano una funzione vasodilatatoria e antiaggregante e sui trombossani che, prodotti dalle piastrine, hanno un effetto aggregante e vasocostrittivo(12). Nel sito di lesione di un vaso le cellule endoteliali vengono danneggiate e le piastrine, prima “respinte” dalla parete dei vasi, vengono a contatto con gli strati sottostanti dove si innesca un complesso meccanismo che, anche grazie all’azione protrombotica dei trombossani, porta alla formazione del coagulo nel sito della lesione. L’alterazione di questo equilibrio tra fattori pro e anticoagulanti indotti dai FANS finisce per danneggiare il processo coagulativo. Da notare che l’aspirina ha un effetto più marcato degli altri FANS in quanto, legandosi in modo permanente all’enzima ciclossigenasi blocca la produzione di trombossani per tutta la vita delle piastrine (che sono cellule non nucleate e quindi non in grado di sintetizzare ex-novo degli enzimi), mentre per altri FANS l’effetto è tempo/dose dipendente.

Note sull'utilizzo dei FANS nel gatto

L’utilizzo dei FANS nel gatto(13) non è limitato solo al trattamento di eventi infiammatori acuti, come ad esempio nel periodo perioperatorio e/o nella fase acuta dei traumi ma alcuni prodotti (es. meloxicam, COX-2 preferenziale) possono essere usati, sempre dietro valutazione medica, anche per lunghi periodi(14): consigliabile la lettura dell'articolo "Long-term use of NSAIDs in cats" riportato tra le fonti. Questi farmaci possono trovare impiego (da soli o in combinazione) nelle patologie muscoloscheletriche (osteoartriti), nel trattamento palliativo di alcuni tumori (carcinomi), nelle cistiti idiopatiche e nelle gengivostomatiti. L’uso per brevi periodi (due, tre giorni, a dose ridotta) può essere utile come indicazione per orientare la diagnosi. È comunque buona norma associare la somministrazione di FANS a un gastroprotettore (es. omeprazolo).

È noto che i gatti rispondono in modo diverso a determinati farmaci(15) e tra questi ve ne sono diversi che appartengono alla categoria dei FANS. Tale diversa risposta, che dipende dalla deficienza di diversi enzimi coinvolti nel processo di metabolizzazione, si traduce in una emivita prolungata (Aspirina®, caprofen - Rimadyl®) o ridotta (piroxicam), in una diversa e/o marcata tossicità (acetaminofene). Per questo è necessario adattare alla specie in oggetto dosi e frequenza di somministrazione.

Va infine ricordato che, salvo precise indicazioni, FANS e cortisonici non si devono usare assieme e che non sono rari i casi di intossicazione legati all’uso di FANS(16); soprattutto vanno sempre e solo utilizzati prodotti ad uso veterinario e alle dosi consigliate (o inferiori): mai usare paracetamolo (Tachipirina®, ecc.) o altri in formulazioni per uso umano.

L'uso dell'aspirina, a dosaggi ridotti, viene talvolta riportata in letteratura come terapia del tromboembolismo arterioso cardiogenico ma studi recenti(17) hanno rdimostrato la superiorità del Clopidogrel all'acido acetilsalicilico.

Fonti principali:

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