SDMA: un nuovo marker per l'insufficienza renale

01/12/2015; rivisto e ampliato il 10/05/2019

L'SDMA (Symmetric DiMethylArginine) e' esame di laboratorio introdotto in Europa da Idexx nel 2015 (attualmente disponibile anche presso altri laboratori) per la diagnosi precoce dell'insufficienza renale nel cane e nel gatto⁽¹⁾. L'insuffcienza renale cronica costituisce una delle prime cause di morte nei gatti e viene diagnosticata attraverso parametri biochimici (creatinina e BUN), esami delle urine (proteinuria e peso specifico) e l'ecografia che permette di evidenziare anomalie morfologiche (dimensioni, rene policistico , dilatazione delle pelvi/ pielonefrite , infarti renali ecc.).

GFR, eGFR, creatinina

La valutazione quantitativa della funzionalità renale è fondamentale, oltre che in nefrologia, anche in altri ambiti tra cui la cardiologia e quando si devono somministrare determinati farmaci (es. aminoglicosidi, chemioterapici, uso di mezzi di contrasto, ecc.). Il "gold standard" per la quantificazione della funzionalità renale è la misurazione del GFR (o VFG, velocità di filtrazione glomerulare) e consiste nell'infusione endovenosa di una sostanza (tipicamente inulina) che non si lega ad altre proteine e viene liberamente filtrata dai glomeruli senza subire alcun riassorbimento tubulare: attraverso la quantificazione di questa sostanza in prelievi ematici ed urinari effettuati ad intervalli di tempo costanti si ottiene un dato preciso della capacità di filtrazione dei reni⁽²⁾. È evidente che questa metodologia non è adatta per un esame di routine in umana e tantomeno lo è negli animali.
Le difficoltà pratiche di una valutazione quantitativa del filtrato glomerulare hanno spinto i ricercatori ad individuare dei metodi semplici e poco costosi per avere una stima attendibile del GFR attraverso altri indicatori facilmente ottenibili quali la creatininemia. Le equazioni di Cockcroft e Gault e la MDRD⁽³⁾, combinando il dato della creatininemia con età, sesso, peso permettono di avere una stima del GFR detta appunto eGFR (estimated GFR); questo parametro è largamente usato in umana.

Queste formule si basano sul fatto che esiste una relazione, sebbene non lineare, tra creatininemia e GFR. Ricordiamo che la creatinina è il prodotto finale del metabolismo energetico dei muscoli scheletrici, che la frazione circolante dipende essenzialmente da questa fonte (la componente derivata da assorbimento intestinale legato alla dieta è ampiamente secondaria) e che l'escrezione avviene per via renale.

La prima considerazione è che la creatininemia dipende dalla massa muscolare (e infatti nelle formule dell'eGFR si prende in considerazione questo aspetto distinguendo per sesso, peso, età) e quindi il dato in sé può portare ad una sottostima nei pazienti anziani/debilitati con muscolatura atrofica o cachettici.
La seconda considerazione è legata all'andamento della curva creatinina-GFR che non è lineare ma ha un andamento come rappresentato in figura: in sostanza si vede che ad una riduzione di oltre la metà della capacità di filtrazione corrisponde un aumento non apprezzabile della creatinina (sempre entro i range di normalità) che invece aumenta sensibilmente solo quando la quantità dei nefroni funzionanti è ridotta (indicativamente) del 75%. Il dato di perdita di massa (oltre il quale si innalza la creatinina oltre i limiti) non va confuso con la perdita di funzionalità renale: studi su nefrectomie parziali hanno evidenziato come ad una perdita del 75% di massa corrispondano valori più di contenuti di perdita di funzionalità collocabili tra il 35% e il 60%. Questa ridotta perdita di funzionalità rispetto alla perdita di massa si spiega con l'instaurarsi di una ipertropia renale compensatoria⁽⁴⁾. In base a questa ed altre considerazioni si può affermare che la sCr non è un indicatore così poco sensibile rispetto a quanto generalmente si crede; inoltre la sCr presenta una certa variabilità tra individuo e individuo, e quindi le variazioni rilevate sullo stesso individuo vanno tenute in maggiore considerazione rispetto alla semplice valutazione dei valori assoluti.
Anche una piccola variazione (0.3 mg/dl) della sCr all'interno dei range di normalità indica un calo del GFR nel paziente. Uno studio sul gatto⁽⁵⁾ (confermato da altri) in cui sono stati valutati diversi parametri biochimici, ha dimostrato un alto grado di individualità degli intervalli di riferimento per una gran parte degli analiti (sCr compresa) suggerendo l'utilità di riferirsi a misure ripetute sullo stesso soggetto piuttosto che non ai range rilevati a livello di popolazione (quelli indicati nei referti degli esami). Da notare che le variazioni di sCr su misurazioni successive sono di norma utilizzate nei casi di AKI come peraltro suggerito da IRIS.

È noto che su gatti cachettici, geriatrici e molto giovani i valori di creatinina tendono a sovrastimare la funzionalità renale (si possono cioà trovare valori di sCr normali o di poco superiori ai limiti in gatti con insufficienza renale). Inoltre lo stato di disidratazione, la volemia e cause pre e post-renali (es. calo pressorio come causa pre-renale, ostruzione nel post-renale) possono alterare in modo significativo il valore di sCr (come di altri marker del GFR) influendo su sensibilità e specificità di tali parametri. Questi due fattori (la dipendenza della creatinina dalla massa muscolare e la non linearità della curva) assieme al fatto che una misura quantitativa del GFR non è praticabile, hanno motivato la ricerca di altri marker, ugualmente semplici da misurare e non invasivi, ma che garantissero una maggiore precisione e soprattutto la possibilità di effettuare diagnosi precoci di IRC con indubbi vantaggi sul piano terapeutico.

SDMA e ADMA: cosa sono

L'SDMA è un prodotto della metilazione post-traduzionale dell'arginina da parte delle cellule nucleate e viene rilasciato in circolo a seguito di proteolisi. Identificata per la prima volta negli anni '70 nelle urine dell'uomo ha la caratteristica di essere filtrata dai glomeruli e di non essere riassorbita a livello tubulare. Diversi studi condotti in umana hanno evidenziato una correlazione tra l'aumento dei livelli sierici di SDMA e la diminuzione del GFR tanto da suggerirne un possibile utilizzo come marker di insufficienza renale.
Da notare che sono stati studiati e sono in studio diversi altri marker per l'insufficienza renale⁽⁶⁾.

Un isomero dell'SDMA, l'ADMA (dimetilarginina asimmetrica), è risultato essere un inibitore della sintesi dell'monossido di azoto (NO) e causa di disfunzioni endoteliali, vasocostrizione, aumento della pressione sanguigna, stress ossidativo, che si riflettono sulla funzionalità renale⁽⁷⁾. Sebbene il ruolo dell'ADMA nella patogenesi delle malattie cardiovascolari e renali sia stato maggiormente approfondito⁽⁸⁾ ci sono evidenze di come livelli elevati di entrambi gli isomeri siano associabili a questi fenomeni. Allo stato non esistono terapie farmacologiche per contrastare gli effetti di queste sostanze.

L'interesse scientifico sull'SDMA si è concentrato in particolare sul valutarne la possibilità di utilizzarlo come marker dell'insufficienza renale. Si è visto che questa molecola viene escreta nella quasi totalità dai reni, che presenta una buona stabilità nella conservazione e, specie dopo l'introduzione sul mercato di un test ELISA sviluppato e brevettato da Idexx ha assunto particolare interesse. Vi sono molti studi (ne citiamo alcuni⁽⁹⁾) sia sul gatto che sul cane che riportano una buona correlazione con la sCr e con il GFR, "promuovendo" così questo nuovo marker; lo stesso IRIS⁽¹⁰⁾ ha incluso l'SDMA nelle proprie linee guida. In particolare:

• un aumento persistente dell'SDMA superiore a 14 μg/dl (il valore di soglia) suggerisce una ridotta funzionalità renale e può essere un motivo per considerare un cane o gatto adulto con valori di creatinina rispattivamente <1,4 o <1,6 mg/dl, come stadio IRIS 1;
• un valore di SDMA maggiore/uguale a 25 μg/dl in pazienti in stadio 2 e in cattive condizioni ("low body score condition"⁽¹¹⁾) può indicare che il grado di funzionalità renale è sottostimata e si raccomandano i trattamenti come da stadio 3
• un valore di SDMA maggiore/uguale a 45 μg/dl in pazienti in stadio 3 e in cattive condizioni può indicare che il grado di funzionalità renale è sottostimata e si raccomandano i trattamenti come da stadio 4

In sintesi, le linee guida di IRIS suggeriscono di adottare i trattamenti relativi al grado superiore in presenza di "low body score" e valori fuori range dell'SDMA (ciò pare sottintendere che si consideri in particolare l'indipendenza dell'SDMA dalla massa muscolare).

SDMA è il "gold standard"?

No, l'SDMA non è il gold standard come non lo è la creatinina e tutti gli altri parametri sierici ed urinari utilizzati per la diagnosi e la stadiazione dell'insufficienza renale cronica ed acuta: il "gold standard" è un panel ripetuto a distanza di tempo di parametri sierici, urinari e di diagnostica per immagini.
Una singola misurazione di SDMA (come peraltro della creatinina) non è sufficiente per una diagnosi di CKD/AKI.

L'SDMA è un marker che, al netto della forte promozione di Idexx attraverso la divulgazione di materiali informativi e delle molte pubblicazioni scientifiche a firma di ricercatori legati all'azienda, ha esibito buoni risultati in termini di correlazione con il GFR e la sCr (anche in umana), indipendenza dalla massa muscolare (importante nei soggetti anziani), minore variabilità individuale rispetto alla creatinina⁽¹²⁾ e in grado di individuare un declino del GFR significativamente prima dell'innalzamento della sCr⁽¹³⁾.

L'interpretazione dell'SDMA non è però così lineare e alcuni autori⁽¹⁴⁾ avanzano alcune osservazioni sul citato studio di Kopke et al.⁽¹²⁾ che nelle conclusioni considera l'SDMA "più attendibile" rispetto alla creatininemia.
Un altro studio⁽¹⁵⁾ sui cani in AKI e CKD evidenzia come l'SDMA si innalzi in entrambi i casi ma non permetta di distinguere tra le due condizioni (che richiedono modalità di intervento diverse).
L'ipertiroidismo può complicare la diagnosi di IRC in quanto comporta un aumento del GFR e una diminuzione della massa muscolare (condizioni che comportano una diminuzione della sCr). Uno studio⁽¹⁶⁾ ha evidenziato che, in questi casi, l'SDMA presenta una buona specificità (pochi falsi positivi) ma scarsa sensibilità (poco adatto a fornire un dato prognostico sullo sviluppo dell'azotemia).
In un altro articolo⁽¹⁷⁾, che tratta una diversa problematica (bypass cardiopolmonare), emerge che i pazienti in terapia con sartani (olmesartan) presentavano livelli significativamente più bassi di SDMA rispetto al gruppo di controllo. Non risultano studi se un fenomeno analogo si registra anche su gatti in terapia con telmisartan o altri farmaci normalmente usati nel trattamento dell'IRC.
L'SDMA risulta inoltre significativamente più basso in gatti diabetici⁽¹⁸⁾ e questo fatto deve essere considerato quando si valuta la funzionalità renale in questi soggetti.

In conclusione, si può affermare che il valore dell'SDMA può essere utilmente tenuto in considerazione (assieme a tutti gli altri parametri) nella valutazione dei pazienti nefropatici e che un suo innalzamento deve indurre a prendere in considerazione l'esordio di una possibile patologia renale. Ad oggi, pare comunque prematuro considerare questo marker come sostitutivo degli altri indicatori diagnostici.

Note sull'insufficienza renale

Si parla di insufficienza renale quando i reni manifestano una ridotta capacità di svolgere la loro funzione di filtrazione del sangue. Si distinguono due forme di insufficienza renale: quella acuta (AKI) e quella cronica (IRC/CKD).

L'insufficienza renale acuta è una malattia caratterizzata da una repentina riduzione del GFR con conseguente rapido aumento dell'azotemia, della creatininemia, alterazioni elettrolitiche e dell'equilibrio acido-base e oliguria (ridotta produzione di urine che può sfociare nel blocco renale). L'esito di una insufficienza renale acuta può essere letale o comportare danni non reversibili. Le cause possono essere varie. Ipovolemia (ad esempio di origine traumatica o cardiaca) e/o ipotensione che causano un insufficiente apporto di sangue; un blocco a livello post-renale che coinvolga ureteri, vescica o uretra; un danno a livello tubulare che può essere causato da alcune classi di farmaci (antinfiammatori non steroidei, aminoglicosidi, ecc) o da tossici: nei gatti sono relativamente comuni l'avvelenamento da giglio (il comune fiore d’appartamento) e da glicoletilene (l'anticongelate per automobili). L'insufficienza renale acuta va trattata con procedure mediche di urgenza e/o attraverso la dialisi.

L'insufficienza renale cronica è invece un processo patologico del rene relativamente lento e irreversibile. Tra le cause dell'IRC ricordiamo: stati infiammatori cronici (anche dovuti a cause "banali" quali, ad es. gengivo-stomatiti croniche), ipertensione sistemica, diabete, pielonefrite, amiloidosi, ecc.: nei gatti è spesso difficile risalire alle cause primarie dell'IRC. I sintomi più evidenti sono dimagrimento, polidipsia e poliuria (sete e urinazione eccessive), negli stadi avanzati si hanno anemia e sintomi collegati all'uremia (alito "cattivo", ulcere boccali/scialorrea, barcollamenti). Nel gatto, l'IRC non viene normalmente trattata con cicli di dialisi per ragioni "pratiche" legati alla complessità della procedura in anestesia oltre che economiche, né con il trapianto che in Italia non viene praticato. Le terapie farmacologiche e i suggerimenti dietetici servono a rallentare il corso della malattia e quindi a prolungare la vita dell'animale.

Il trattamento dell'IRC non può essere deciso solo sulla base dei valori di creatinina, urea e peso specifico delle urine. È fondamentale stabilire se il gatto è o meno proteinurico (per la somministrazione o meno di farmaci specifici) e se ci sono infezioni urinarie in corso che in tal caso vanno primariamente curate. Devono essere valutati i livelli di fosforo e glucosio nel sangue e nelle urine e gli elettroliti in genere. Sono tutti esami non invasivi che richiedono solamente un prelievo di sangue ed urine (per cistocentesi quando si deve fare una coltura per la ricerca di infezioni).

Altro esame spesso sottovalutato è quello della pressione arteriosa sistemica sia perché uno stato ipertensivo può essere causa di IRC, sia come monitoraggio quando si somministrano ACE inibitori/sartani. L'ecografia, oltre che per completare il quadro diagnostico e perfezionare il dato prognostico è necessaria per escludere altre patologie a carico dei reni quali ad esempio un linfoma che chiaramente richiedono un trattamento specifico.